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    DNA修復:打開艙口以治愈休息

    研究人員已經確定了一種與DNA修復有關的關鍵酶復合物的結構,并追蹤了它在執行其生化功能時所經歷的構象變化的循環。

    各種類型的DNA損傷都會對它們發生的個體細胞和整個生物體產生嚴重的影響。DNA螺旋的兩條鏈同時斷裂的實例特別有害。這種雙鏈斷裂(DSB)可以通過輻射以及環境毒素誘導,并且可以導致細胞死亡。然而,細胞具有檢測和修復DSB的有效機制。稱為MR復合物的分子機器在該過程中起著重要作用。它識別并綁定到DSB,并啟動破壞的雙螺旋修復。由LMU基因中心結構分子生物學主席Karl-Peter Hopfner教授領導的科學家小組現在破譯了MR復合體的完整三維結構,并確定了它的工作原理。分子細胞。

    Hopfner的研究小組此前已表明MR復合物由四種蛋白質組成。其中兩個是核酸酶,它們自己切割DNA鏈。其他的是ATP酶 - 從ATP分子中去除磷酸基團的酶,從而釋放化學能。該建筑群本身擁有開放式建筑。但是當遇到DSB時,它會與DNA結合并將兩端結合在一起,充當鉤環緊固件的分子等效物。然后該復合物分離阻斷斷裂末端的任何化學加合物并從DNA中除去更多的亞基。然后,這些操作提供“干凈的中斷”,為修復過程本身做準備。“由于該綜合體的復雜結構,這一過程中涉及的構象變化尚未得到闡明,”LisaK?shammer說,該論文的第一作者。ATP酶含有突出的絲狀結構元件,稱為卷曲螺旋,由緊密相連和螺旋排序的氨基酸序列組成。這些長絲是長而柔韌的,并且它們的移動性使得使用傳統的X射線晶體學方法無法辨別它們的精確過程。

    該團隊轉向冷凍電子顯微鏡來解決這個問題,并成功地確定了在大腸桿菌中發現的MR復合物的完整結構。細菌復合物比其在高等生物中的對應物稍微復雜,但是在它們的整體結構中,兩種形式彼此相似。新結構現在可以辨別出核酸酶如何與DNA實際結合 - 這個問題至今仍未解決。“在以前發表的結構中,DNA要么位于離核酸酶活性中心相對較遠的位置,要么以活躍中心無法進入的方式結合,”K?shammer解釋說。新結構表明,與DNA的結合導致核酸酶轉120度,

    該研究還闡明了卷曲螺旋區域的功能。正如新結構模型所示,這些區段形成穩定DNA的支架,并且積極參與DNA末端的結合和加工。“我們的研究結果在尋求更深入理解復雜機制方面取得了重要進展,這些機制使這些酶能夠修復DNA中的雙鏈斷裂,”Hopfner說。由于DSB在許多類型癌癥的發病機制中發揮重要作用,因此對復合物功能的新見解也具有潛在的醫學意義。


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