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    新冠病毒COVID-19相關的肝損傷:診治與挑戰

    《柳葉刀-胃腸病學和肝臟病學》(The Lancet Gastroenterology & Hepatology)于3月4日在線發表國家感染病臨床研究中心王福生院士團隊的評論。文中討論肝臟功能受SARS-CoV-2感染的情況,并分享COVID-19相關肝損傷的診治與挑戰。


    2019年12月,中國武漢爆發了一種威脅全球人類健康的新型冠狀病毒(也稱嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2),之前為2019-nCoV)。截止2020年3月1日,據世界衛生組織報告全球確診的2019冠狀病毒?。–OVID-19)病例已達87,137例,主要爆發地為中國武漢。盡管COVID-19患者呈急性發作并且可自愈,但這種疾病也可致命,死亡率約為3%[1]。病情嚴重的患者可因大量肺泡損傷和進行性呼吸衰竭死亡[2]。

    SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組序列相似度為82%,與中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)的基因組序列同源性為50%,這三種冠狀病毒均可引起嚴重的呼吸系統疾病。據報道,60%以上的SARS患者存在肝功能損害[3],而MERS-CoV感染的患者也被報道存在肝功能損害[4]。

    目前為止,至少有7個相對大規模的病例研究報告了COVID-19感染患者的臨床特征[1,5-10]。結合解放軍總醫院第五醫學中心的現有病例和數據,我們將在本文中討論肝臟功能受新冠病毒感染的情況。數據表明,2%-11%的COVID-19患者具有肝臟基礎疾病,14%-53%的進展期COVID-19患者丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)水平升高【見表】。嚴重COVID-19患者的肝功異常發生率更高。Huang等[5]在《柳葉刀》雜志上報道了在重癥監護室(ICU)中接受治療的13名COVID-19患者,其中8名患者(占比62%)AST升高,在28名不需要ICU監護治療的對照組患者中,僅有7名患者(占比25%)AST升高。此外,另一項大樣本隊列研究報告了來自31個省/市/自治區552家醫院的1099名COVID-19患者,其中重癥患者的轉氨酶水平也高于非重癥患者[1]。在另一項研究中,8名亞臨床期COVID-19患者(即臨床癥狀出現之前)AST升高的發生率明顯低于診斷明顯的臨床期患者[8]。因此,嚴重COVID-19患者的肝損傷較輕癥患者更為普遍。

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    冠狀病毒感染者肝損害的直接原因可能是病毒感染了肝臟細胞。約2%-10%的COVID-19患者出現腹瀉癥狀,在其糞便和血液樣本中檢測到SARS-CoV-2的核酸[11],這一發現提示病毒可能通過消化道或血液循環侵襲肝臟。SARS-CoV-2和SARS-CoV均通過與血管緊張素轉換酶2(ACE2)受體結合進入靶細胞[7],復制后感染上呼吸道和肺組織細胞,隨后患者開始出現臨床癥狀和體征。在SARS患者的病理學研究證實了病毒存在于肝組織中,但由于病毒滴度相對較低,并未檢測到病毒包涵體[3]。此外,MERS患者的肝組織中未檢測到病毒顆粒[4]。現有的COVID-19病例研究尚未報道谷氨酰轉肽酶(Gamma-glutamyltransferase, GGT),它是一種診斷膽管細胞損傷的生物標志物,我中心研究發現56例COVID-19患者住院期間有30例(54%)出現GGT升高(未發表)。此外,56例患者中有1例(1.8%)在住院期間堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平升高。一項初步研究(未經同行評審)表明,ACE2在膽管細胞上高表達[12],這提示SARS-CoV-2可能直接與ACE2陽性的膽管細胞結合,從而導致肝功能失調。然而,我中心對一例COVID-19死亡患者肝組織的病理分析結果顯示,其肝臟中并未發現病毒包涵體[13]。

    肝損傷也可能是藥物的肝臟毒性所致,這解釋了不同隊列研究中肝臟損傷的發生率存在的較大差異。此外,免疫介導的炎癥,如細胞因子風暴和肺炎相關的缺氧,也可能導致COVID-19危重患者的肝損傷,甚至發展成肝衰竭。

    輕度COVID-19患者的肝損傷通常是可逆的,無需任何特殊治療即可自愈。當出現嚴重的肝損傷時,我們會給這些病人服用保肝藥物。

    慢性肝臟疾病已成為全球主要疾病負擔之一。在中國約有三億人患有肝臟疾病,如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精肝等。由于患病人數眾多,COVID-19感染對肝臟情況的潛在影響需要得到仔細研究。然而,在COVID-19的研究中,并未對患者的基礎肝臟疾病狀況進行仔細評估,也未研究基礎肝臟疾病與COVID-19疾病進程之間的關系。對于COVID-19患者而言,免疫系統功能障礙,諸如低淋巴血癥、CD4 T細胞數量降低、細胞因子水平異常(包括細胞因子風暴)等是很常見的癥狀,這些指標可能與疾病嚴重程度及患者死亡率密切相關。對處于免疫耐受期或長期接受核苷類似物治療的慢乙肝患者,感染SARS-Cov-2后病毒持續復制與肝臟損傷之間的關系有待進一步研究。在同時患有自身免疫性肝病和COVID-19的患者中,使用糖皮質激素對疾病進程的影響仍不明確。鑒于ACE2受體在膽管細胞上也有表達,感染SARS-CoV-2是否會加劇原發性膽汁性膽管炎患者的膽汁郁積,或導致患者ALP及GGT增高等,都需要醫生予以關注。此外,由于患有肝硬化或肝癌的患者免疫功能低下,他們可能對SARS-CoV-2更加易感。感染COVID-19對這些患者原發肝臟疾病的嚴重性、死亡率及并發癥(繼發感染、肝性腦病、上消化道出血、肝衰竭等)的影響還需要在更大的臨床研究隊列展開研究。

    患有晚期肝臟疾病,特別是年長且存在其他合并癥的患者,他們的免疫功能愈發低下。這些存在基礎病的患者在感染COVID-19后需要密集監測臨床指標,或針對患者情況制定個性化治療方案。后續研究中需要對COVID-19感染導致肝臟損傷的原因,及肝臟相關基礎疾病對COVID-19治療效果及臨床轉歸的影響多加關注



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